Inmunoterapia contra el melanoma: Implicancia de la activación autócrina de las vias de IFN-1 en la fotosensibilización tumoral como estrategia activadora de células dendítricas

Resumen:

El melanoma originado en los melanocitos de la epidermis es responsable del 80% de las muertes por cáncer de piel. Los datos epidemiológicos señalan a esta patología como un problema de salud pública de alto y creciente impacto regional. Debido a que el melanoma se ha mostrado refractario a las formas tradicionales de tratamiento sistémico, la inmunoterapia emerge como una opción terapéutica prometedora que se basa en la estimulación del sistema inmune (SI) del paciente para que reconozca y elimine el tumor. Las vacunas basadas en células dendríticas (CDs) representan una herramienta segura capaz de proporcionar efectos antitumorales de larga duración y de prevenir la recurrencia de la enfermedad. Sin embargo, el éxito limitado de los protocolos clínicos ensayados hasta el momento fue asociado a la heterogeneidad antigénica y/o al bajo potencial inmunogénico de las herramientas aplicadas, lo que argumenta a favor de abocar esfuerzos en mejorar el diseño de vacunas basadas en CDs. En este sentido, estudios recientes indican que la inmunogenicidad de las células muertas o en proceso de muerte se da a través de cambios en los componentes de la membrana celular. El mecanismo responsable de la inducción de dichos cambios es denominado muerte celular inmunogénica (MCI). La MCI expone o excreta moléculas intracelulares, conocidas como "patrones moleculares asociados al daño" (DAMPs) que son sensados por las CDs. La terapia fotodinámica (TFD) es una modalidad terapéutica asociada con la MCI que combina la administración de compuestos fotosensibles con la posterior irradiación de la zona afectada. Reportes recientes demostraron que la TFD es capaz de inducir una significativa exposición de la mayoría de los DAMPs esenciales para una eficiente inducción de MCI: CRT, ATP y HMGB1. Sin embargo, no existen evidencias de modulación fotodinámica de la vía de IFN-1, recientemente postulada como DAMP. En el presente proyecto, proponemos potenciar la inmunogenicidad de células de melanoma a través de regímenes tumoricidas basados en fotosensibilización inmunogénica, para su aplicación como fuente antigénica en la estimulación ex vivo de células dendríticas. Posteriormente, estas CDs maduras y activadas serán aplicadas en protocolos de inmunización con fines terapéuticos. Complementariamente, caracterizaremos la modulación de la vía de IFN-1 y su implicancia en la regulación del SI, en respuesta a la TFD. De detectarse una externalización insuficiente de esta molécula, se diseñarán regímenes combinados con activadores farmacológicos con el fin de potenciar este evento deficiente. Así, se optimizará el potencial antigénico del melanoma sometido a la TFD inductora de MCI, lo que será traducido a un adiestramiento ex vivo de CDs más eficiente e incremento de su capacidad inmunoestimuladora. Esta novedosa combinación y modulación de estrategias terapéuticas promoverá el control y erradicación de la enfermedad, con un alto potencial traslacional hacia el campo clínico.

Financiamiento :

Externo

Área temática:

(FONCYT) Ciencias Médicas I: Inmunología, Enfermedades Infecciosas, Oncología y Hematología

Inmunoterapia contra el melanoma: Implicancia de la activación autócrina de las vias de IFN-1 en la fotosensibilización tumoral como estrategia activadora de células dendítricas

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